События романа начинаются с проводов в Московию Антона Эренштейна, барона по происхождению, приглашённого в качестве врача к великому князю Иоанну III. Но как довелось сыну дворянина стать лекарем в XV в., когда «инквизиция этих всемирных парий жарила тысячами»?
Задолго до этого дня, в Риме, во время церемонии закладки собора Св. Петра немецкий барон незаслуженно унизил лекаря Антонио Фиоравенти. Три года спустя судьба привела талантливого врача в дом его обидчика в час, когда главному лицу повествования, сыну барона, никак не удавалось, хотя срок уже наступил, появиться на свет. Одержимый местью итальянец потребовал от барона Эренштейна клятвы связать судьбу первенца с унижающим дворянина ремеслом лекаря. Врачебный гений Фиоравенти был последней надеждой несчастного мужа, и страх потерять красавицу жену вынудил барона дать клятву. Через несколько минут у госпожи Эренштейн родился сын, и она, ничего не подозревая, в благодарность врачу дала ему имя Антон.
Через год родители со слезами отдали своё дитя Фиоравенти. Заносчивый барон из честолюбия совсем отказался от сына — мальчику сообщили о смерти отца. Мать же, напротив, всю свою жизнь посвятила милому изгнаннику: ведь тот высказывал во всех своих поступках возвышенность чувств и какую-то рыцарскую отвагу. Так, раз в Праге школьники затравили было собаками еврея. Увидев это, Антон бросился на огромных псов, повалил их замертво кинжалом, а школьников поколотил.
На двадцать пятом году молодой Эренштейн закончил медицинский курс в Падуанском университете, мщение Фиоравенти удовлетворено. Антон странствовал по Италии, брал уроки анатомии у Леонардо да Винчи. Портрет нашего героя остался в образах небесных вестников на полотнах художника, которого потрясло соединение на лице юноши красоты душевной с наружною. Но в просвещённой Италии Антон увидел «костры, кинжал и яд на каждом шагу, везде возмущения, надругания над человечеством, торжество глупой черни и развратной силы».
Напротив, в письмах Аристотеля Фиоравенти, брата его воспитателя, знаменитого зодчего, который находился при дворе московского князя, описывалась Русь, страна дикая, но возрождающаяся. Быть может, София Палеолог указала своему царственному супругу средства осуществить идеи наружного величия города, в то время как в голове и сердце Иоанна III носились планы объединения русских земель, и европейские мастера отправлялись гурьбою на зов Москвы. И молодой Эренштейн, узнав о просьбе зодчего подыскать князю врача, охотника в страну малоизвестную, с горячностью решил ехать в Московию.
При въезде столица великого княжества представляет врачу безобразную груду домишек в щетине леса и встречает иноземца приуроченным к его приезду сожжением оговорённых литовцев. Жители дичатся колдуна, и поначалу Антону, приехавшему положить несколько лепт в сокровищницу наук, приходится снимать типун у княжеского попугая да делать шутовской смотр языкам придворных.
Более того, коварные бояре Русалка и Мамон посоветовали государю поселить латынщика в дом воеводы Симского, по прозванию Образец. Тот ненавидит поганых немцев всею силою своей суровой души, не может им простить смерти, настигшей любимого сына на отцовских глазах в бою против ливонцев. Есть ещё у воеводы другой сын, Иван Хабар-Симской, тратящий недюжинную отвагу и жизнь разгульную, и дивная красавица дочь Анастасия, которую старик бережёт от дурного глаза в тереме. Образец привечает Аристотеля Фио-равенти и его сына Андрюшу, крещённого по православному обряду, странника Афанасия Никитина, а от иноверца постояльца отгораживается глухой стеной. Но дочь его, раз взглянув из окошка на ужасного басурмана, почувствовала какое-то удовольствие обманутого опасения, никогда ещё не испытанное.
Аристотель с любовью принимает названного сына своего брата. Сам мечтатель, решивший на краю Европы воздвигнуть храм Богородице исполинского размера, он до времени для московского князя льёт пушки и колокола, обжигает кирпич. Зодчий помогает Антону не пасть духом среди народа-младенца. Антон-лекарь каждый день более и более входит в милость великого князя.
На Благовещенье в окне перед Эренштейном мелькнул чудный очерк лица и огненный взгляд Анастасии. С этого времени именем ее он славословит природу, человечество, Бога.
Иоанн III сосредоточивает силы Руси. Тверь отделяет его от северных областей. Политической хитростью и военной силой Иоанн готовится уничтожить эту преграду. Войско предполагает он поручить победителю Новгорода, князю Холмскому. Но ночью у Антона спасается от тюрьмы друг Образца, именно князь Холмский, отказавшийся идти против своей родины. Это происшествие нарушает границу в доме, отделявшую православную половину от басурманской.
Хабар вскоре просит Антона помочь своей возлюбленной, которую попыталась отравить соперница. Прекрасная Гаида — наложница слабого и хвастливого Андрея Палеолога — спасена силой врачебных снадобий. За то брат великой княгини одаривает лекаря золотой цепью. Помня о бедной своей матери, Антон принимает подарок. Но на последовавшем затем пиру хмельной Палеолог порочит русскую землю. Хабар даёт ему пощёчину; Антон же бросает подарок назад, к ногам последнего византийца.
Узнав о происшествии, Иван Васильевич велит боярину Мамону подарить Хабару сто рублей и поклониться трижды в ноги. Мамон ненавидит Образца и его домочадцев за давний отказ выдать за его сына Анастасию. Придя к Хабару, ужасный в своём мщении боярин подаёт княжий деньги и оскорбляет врага. Хабар вызывает Мамона биться насмерть. Иоанном приказано «полю» быть не прежде, чем полки воротятся из Твери. Упредим события: бой, как Божий суд, состоится, Мамон будет повержен, но Хабар не отнимет у врага жизни.
Анастасия уже не защищается от того, что прежде почитала очарованием. С Андрюшей передаёт она колдуну самое дорогое, что у неё есть, — нательный крест: если наденет его, спасётся на том свете от смолы горящей. Радостен Антону драгоценный дар, но, опасаясь погубить душу возлюбленной дурной славой, с нежностью возвращает тельник.
Накануне похода прибывает в Москву посол Фридерика III Николай Поппель, приёмный сын барона Эренштейна. Он привёз предложение своего повелителя пожаловать Ивана III в короли. Но равный равного не жалует. Есть у рыцаря Поппеля поручение от отца: уверить государя, что Антон-лекарь присвоил себе самовластно дворянское прозвание, столь знаменитое в Германии.
Наступил день выступать войску на Тверь. Воевода Хабар возглавляет отряд разведчиков. Огнестрельными орудиями управляет Аристотель. Сказочника Афанасия Никитина ведут закованного — он, тверской уроженец, знает там каждый куст. И дворскому лекарю приказано сесть на коня и сопутствовать покорителю. В том походе ему вместе с Хабаром удастся отличиться при поимке тверского князя. Их вылазка сохранит город от разорения — шурин Ивана Васильевича, князь тверской, миром отопрёт городские ворота Вернётся немец из похода в русском платье — он желает заслужить доверие русских.
Войско с победой возвращается в Москву. Антон всходит на свою половину, слышит шорох за дверью. Анастасия!.. Сама пришла к нему умолять освободить ее от чар и окреститься. Он клянётся, что христианин, что почитает волшебство грехом. После ее ухода Антон твердит в душе обет: не из корысти, а из любви должен он принять русское исповедание, а не отречься от Христа, и затем просить руки боярской дочери. Но людская молва заставляет его поспешить. Антон отправляется пешком в село к Афоне Никитину. Старец выслушивает челобитье гостя, изъявляет готовность быть печальником и сватом и достойно выполняет свою миссию: отец отдаёт Анастасию немцу.
Через час Антон-лекарь отправляется в обратный путь. В болотистом перелеске его спасает от разбойников еврей Захарий, которому он в своё время помог в Праге избежать гибели.
На следующее утро происходит наказание еретиков. Одно происшествие омрачает люду это зрелище: неожиданно конь царевича Каракачи сбрасывает седока, единственного сына царевича Даньяра. Великий князь приказывает своему лекарю вылечить сына своего татарского приятеля. Антон ручается, коли он станет лечить и ему не будут мешать, царевич будет здоров. На предубеждения Даньяра государь требует от врача головы в залог. Цель вырвать Русь из рук невежества берет верх, и честный лекарь даёт клятву, но при условии, что все его требования станут соблюдаться в точности, а один из доверенных бояр Иоанна будет наблюдать за этим в отсутствие врача,
Каракача быстро поправляется. Капризный татарин уже предъявляет своему лекарю требования на Анастасию — ему первому она была обещана. После спора Антон присылает царевичу новое лекарство. Ночью наблюдавший за исполнением предписаний врача боярин Русалка заменяет склянку. Наутро старый царевич сам даёт сыну питье, а ещё через четверть часа Каракача умирает.
Антона кидают в тюремную избу. Великий князь московский сдержал своё слово перед Даньяром: несмотря на мольбы друзей Антона, он отдаёт лекаря на растерзание татарам. За блаженства жениха платит невинный мучительной смертью. Анастасия, оставшись без суженого, не выдерживает и накладывает на себя руки.
