Действие романа происходит в середине XVI в. Мадам де Шартр, долгие годы после смерти мужа жившая вдали от двора, и её дочь приезжают в Париж. Мадемуазель де Шартр отправляется к ювелиру, чтобы выбрать украшения. Там её случайно встречает принц Клевский, второй сын герцога Неверского, и влюбляется в неё с первого взгляда. Он очень хочет узнать, кто эта юная особа, и сестра короля Генриха II благодаря дружбе одной из своих фрейлин с мадам де Шартр на следующий же день представляет его юной красавице, впервые появившейся при дворе и вызвавшей общее восхищение. Выяснив, что знатность возлюбленной не уступает её красоте, принц Клевский мечтает на ней жениться, но боится, что гордая мадам де Шартр сочтёт его недостойным своей дочери оттого, что он не старший сын герцога. Герцог Неверский не желает, чтобы его сын женился на мадемуазель де Шартр, что уязвляет мадам де Шартр, считающую свою дочь завидной партией. Семья другого претендента на руку юной особы — шевалье де Гиза — также не хочет породниться с нею, и мадам де Шартр пытается найти для дочери партию, «которая возвысила бы её над теми, кто считал себя выше ее». Она останавливает свой выбор на старшем сыне герцога де Монпансье, но из-за интриг давней любовницы короля герцогини де Валантинуа её планы терпят крушение. Герцог Неверский внезапно умирает, и принц Клевский вскоре просит руки мадемуазель де Шартр. Мадам де Шартр, спросив мнение дочери и услышав, что она не питает особой склонности к принцу Клевскому, но уважает его достоинства и вышла бы за него с меньшей неохотой, чем за кого-либо другого, принимает предложение принца, и вскоре мадемуазель де Шартр становится принцессой Клевской. Воспитанная в строгих правилах, она ведёт себя безукоризненно, и добродетель обеспечивает ей покой и всеобщее уважение. Принц Клевский обожает жену, но чувствует, что она не отвечает на его страстную любовь. Это омрачает его счастье.
Генрих II посылает графа де Рандана в Англию к королеве Елизавете, чтобы поздравить её с вступлением на престол. Елизавета Английская, наслышанная о славе герцога Немурского, расспрашивает о нем графа с таким пылом, что король после его доклада советует герцогу Немурскому просить руки королевы Англии. Герцог посылает своего приближённого Линьероля в Англию, чтобы выяснить настроение королевы, и, ободрённый полученными от Линьероля сведениями, готовится предстать перед Елизаветой. Прибыв ко двору Генриха II, чтобы присутствовать на свадьбе герцога Лотарингского, герцог Немурский на балу знакомится с принцессой Клевской и проникается к ней любовью. Она замечает его чувство и по возвращении домой рассказывает матери о герцоге с таким воодушевлением, что мадам де Шартр сразу понимает, что её дочь влюблена, хотя сама не осознает этого. Оберегая дочь, мадам де Шартр говорит ей, что герцог Немурский, по слухам, влюблён в жену дофина, Марию Стюарт, и советует пореже бывать у королевы-дофины, чтобы не оказаться замешанной в любовные интриги. Принцесса Клевская стыдится своей склонности к герцогу Немурскому: ей подобает испытывать чувство к достойному супругу, а не к человеку, который хочет воспользоваться ею, чтобы скрыть свои отношения с королевой-дофиной. Мадам де Шартр серьёзно заболевает. Утратив надежду на выздоровление, она даёт дочери наказы: удалиться от двора и свято хранить верность мужу. Она уверяет, что вести добродетельную жизнь не так трудно, как кажется, — гораздо труднее перенести несчастья, которые влечёт за собой любовное приключение. Мадам де Шартр умирает. Принцесса Клевская оплакивает её и принимает решение избегать общества герцога Немурского. Муж увозит её в деревню. Герцог приезжает проведать принца Клевского в надежде увидеться и с принцессой, но она не принимает его.
Принцесса Клевская возвращается в Париж. Ей кажется, что её чувство к герцогу Немурскому угасло. Королева-дофина сообщает ей, что герцог Немурский отказался от своих планов просить руки английской королевы. Все считают, что только любовь к другой женщине могла подвигнуть его на это. Когда принцесса Клевская высказывает предположение, что герцог влюблён в королеву-дофину, та отвечает: герцог никогда не проявлял к ней никаких чувств, кроме светской почтительности. Судя по всему, избранница герцога не отвечает ему взаимностью, ибо его ближайший друг видам де Шартр — дядя принцессы Клевской — не замечает никаких признаков тайной связи. Принцесса Клевская догадывается, что поведение его продиктовано любовью к ней, и сердце её преисполняется признательностью и нежностью к герцогу, пренебрёгшему из любви к ней надеждами на английскую корону. Слова, как бы случайно обронённые герцогом в беседе, подтверждают её догадку.
Чтобы не выдать своих чувств, принцесса Клевская старательно избегает герцога. Траур даёт ей основание вести уединённый образ жизни, печаль её также никого не удивляет: всем известно, как сильно она была привязана к мадам де Шартр.
Герцог Немурский крадёт миниатюрный портрет принцессы Клевской. Принцесса видит это и не знает, как поступить: если потребовать во всеуслышание вернуть портрет, то все узнают о его страсти, а если сделать это с глазу на глаз, то он может объясниться ей в любви. Принцесса решает промолчать и сделать вид, будто она ничего не заметила.
В руки королевы-дофины попадает письмо, якобы потерянное герцогом Немурским. Она отдаёт его принцессе Клевской, чтобы та прочла его и попыталась определить по почерку, кто его написал. В письме неизвестная дама упрекает возлюбленного в неверности. Принцесса Клевская терзается ревностью. Но произошла ошибка: на самом деле письмо потерял не герцог Немурский, а видам де Шартр. Боясь утратить расположение царствующей королевы Марии Медичи, которая требует от него полного самоотречения, видам де Шартр просит герцога Немурского, чтобы тот признал себя адресатом любовного письма. Чтобы не навлечь на герцога Немурского упрёков его возлюбленной, видам отдаёт ему сопроводительную записку, из которой видно, кем написано послание и кому оно предназначено. Герцог Немурский соглашается выручить видама де Шартра, но идёт к принцу Клевскому, чтобы посоветоваться с ним, как это лучше сделать. Когда король срочно призывает к себе принца, герцог остаётся наедине с принцессой Клевской и показывает ей записку, свидетельствующую о его непричастности к потерянному любовному письму.
Принцесса Клевская уезжает в замок Коломье. Герцог, не находя себе места от тоски, отправляется к своей сестре герцогине де Меркёр, чьё имение расположено по соседству с Коломье. Во время прогулки он забредает в Коломье и случайно подслушивает разговор принцессы с мужем. Принцесса признается принцу, что влюблена, и просит позволения жить вдали от света. Она не совершила ничего предосудительного, но не хочет подвергаться искушению. Принц вспоминает о пропаже портрета принцессы и предполагает, что она его подарила. Она объясняет, что вовсе не дарила его, но была свидетельницей кражи и промолчала, чтобы не вызвать объяснения в любви. Она не называет имя человека, пробудившего в ней столь сильное чувство, но герцог понимает, что речь идёт о нем. Он чувствует себя безмерно счастливым и одновременно безмерно несчастным.
Принц Клевский жаждет узнать, кто владеет думами его жены. Хитростью ему удаётся выведать, что она любит герцога Немурского.
Изумлённый поступком принцессы, герцог Немурский рассказывает о нем видаму де Шартру, не называя имён. Видам догадывается, что герцог имеет отношение к этой истории. Сам он в свою очередь рассказывает своей любовнице мадам де Мартиг «о необычайном поступке некоей особы, признавшейся своему мужу в страсти, которую она испытывала к другому» и уверяет её, что предмет этой пылкой страсти — герцог Немурский. Мадам де Мартиг пересказывает эту историю королеве-дофине, а та — принцессе Клевской, которая начинает подозревать своего мужа в том, что он доверил её тайну кому-то из друзей. Она обвиняет принца в том, что он разгласил её тайну, и теперь она известна всем, включая герцога. Принц клянётся, что свято хранил тайну, и супруги не могут понять, как их разговор стал известен.
При дворе празднуют сразу две свадьбы: дочери короля принцессы Елизаветы с королём Испанским и сестры короля Маргариты Французской — с герцогом Савойским. Король устраивает по этому случаю турнир. Под вечер, когда турнир почти закончен и все собираются расходиться, Генрих II вызывает на поединок графа Монтгомери. Во время поединка осколок копья графа Монтгомери попадает королю в глаз. Рана оказывается настолько серьёзной, что король вскоре умирает. Коронация Франциска II должна состояться в Реймсе, и весь двор отправляется туда. Узнав, что принцесса Клевская не последует за двором, герцог Немурский идёт к ней, чтобы повидать её перед отъездом. В дверях он сталкивается с герцогиней Неверской и мадам де Мартиг, выходящими от принцессы. Он просит принцессу принять его, но она передаёт через служанку, что почувствовала себя плохо и не может его принять. Принцу Клевскому становится известно, что герцог Немурский приходил к его жене. Он просит её перечислить всех, кто навестил её в этот день, и, не услышав имени герцога Немурского, задаёт ей прямой вопрос. Принцесса объясняет, что не виделась с герцогом. Принц страдает от ревности и говорит, что она сделала его самым несчастным человеком на свете. На следующий день он уезжает, не повидавшись с женой, но все же присылает ей письмо, полное скорби, нежности и благородства. Она отвечает ему уверениями в том, что её поведение было и будет безупречным.
Принцесса Клевская уезжает в Коломье. Герцог Немурский, под каким-то предлогом попросив у короля отпуск для поездки в Париж, отправляется в Коломье. Принц Клевский догадывается о планах герцога и посылает молодого дворянина из своей свиты следить за ним. Пробравшись в сад и подойдя к окну павильона, герцог видит, как принцесса завязывает банты на трости, которая раньше принадлежала ему. Потом она любуется картиной, где он изображён в числе других военных, принимавших участие в осаде Меца. Герцог делает несколько шагов, но задевает за оконную раму. Принцесса оборачивается на шум и, заметив его, сразу исчезает. На следующую ночь герцог снова приходит под окно павильона, но она не появляется. Он навещает свою сестру мадам де Меркёр, живущую по соседству, и ловко подводит разговор к тому, что сестра сама предлагает ему сопровождать её к принцессе Клевской. Принцесса прилагает все усилия, чтобы ни минуты не оставаться наедине с герцогом.
Герцог возвращается в Шамбор, где находится король и двор. Посланец принца прибывает в Шамбор даже раньше его и докладывает принцу, что герцог две ночи подряд провёл в саду, а потом был в Коломье вместе с мадам де Меркёр. Принц не в силах вынести обрушившегося на него несчастья, у него начинается горячка. Узнав об этом, принцесса спешит к мужу. Он встречает её упрёками, ведь он думает, что она провела две ночи с герцогом. Принцесса клянётся ему, что у неё и в мыслях не было изменить ему. Принц рад, что его жена достойна того уважения, которое он к ней испытывал, но не может оправиться от удара и через несколько дней умирает. Осознав, что она является виновницей смерти мужа, принцесса Клевская чувствует к самой себе и к герцогу Немурскому жгучую ненависть. Она горько оплакивает мужа и весь остаток жизни намерена поступать только так, как было бы приятно ему, если бы он был жив. Памятуя о том, что он высказывал опасение, как бы она после его смерти не вышла замуж за герцога Немурского, она твёрдо решает никогда этого не делать.
Герцог Немурский открывает видаму де Шартру свои чувства к его племяннице и просит помочь ему увидеться с ней. Видам охотно соглашается, ибо герцог кажется ему самым достойным претендентом на руку принцессы Клевской. Герцог объясняется принцессе в любви и рассказывает, как узнал о её чувствах к нему, оказавшись свидетелем её разговора с принцем. Принцесса Клевская не скрывает, что любит герцога, но решительно отказывается выйти за него замуж. Она считает герцога повинным в смерти своего мужа и твёрдо убеждена, что супружество с ним противно её долгу.
Принцесса Клевская уезжает в свои дальние владения, где тяжко хворает. Оправившись от болезни, она переселяется в святую обитель, и ни королеве, ни видаму не удаётся убедить её вернуться ко двору. Герцог Немурский отправляется к ней сам, но принцесса отказывается принять его. Часть года она живёт в обители, остальное время — в своих владениях, где предаётся занятиям ещё более благочестивым, чем в самых строгих монастырях. «И её недолгая жизнь останется примером неповторимой добродетели».