Действие происходит в далёком будущем. Непогрешимый Магистр Игры и герой Касталии Иозеф Кнехт, достигнув пределов формального и содержательного совершенства в игре духа, ощущает неудовлетворённость, а затем разочарование и уходит из Касталии в суровый мир за её пределами, чтобы послужить конкретному и несовершенному человеку. Касталийский Орден, Магистром которого является герой, — это общество хранителей истины. Члены Ордена отказываются от семьи, от собственности, от участия в политике, чтобы никакие корыстные интересы не могли повлиять на процесс таинственной «игры в бисер», которому они предаются, — «игры со всеми смыслами и ценностями культуры» как выражения истины. Члены Ордена проживают в Касталии, удивительной стране, над которой не властно время. Название страны происходит от мифического Кастальского ключа на горе Парнас, у вод которого бог Аполлон водит хороводы с девятью музами, олицетворяющими виды искусства.
Роман написан от имени касталийского историка из далёкого будущего и состоит из трёх неравных по объёму частей: вводного трактата по истории Касталии и игры в бисер, жизнеописания главного героя и произведений самого Кнехта — стихов и трёх жизнеописаний. Предыстория Касталии излагается как резкая критика общества XX в. и его вырождающейся культуры. Эта культура характеризуется как «фельетонистическая» (от немецкого значения слова «фельетон», что означает «газетная статья развлекательного характера»). Суть её составляет газетное чтиво — «фельетоны» как особо популярный вид публикаций, изготовлявшихся миллионами. В них нет глубоких мыслей, попыток разобраться в сложных проблемах, наоборот, содержание их составляет «занимательный вздор», пользующийся неимоверным спросом. Сочинителями подобной мишуры были не только газетные щелкопёры, были среди них поэты и нередко профессора высших учебных заведений со славным именем — чем известнее было имя и глупее тема, тем больше был спрос. Излюбленный материал подобных статей составляли анекдоты из жизни знаменитых людей под заголовками вроде: «Фридрих Ницше и дамские моды в семидесятые годы девятнадцатого столетия», «Любимые блюда композитора Россини» или «Роль комнатных собачек в жизни знаменитых куртизанок». Порой знаменитого химика или пианиста спрашивали о тех или иных политических событиях, а популярного актёра или балерину — о преимуществах или недостатках холостого образа жизни или причине финансовых кризисов. При этом умнейшие из фельетонистов сами потешались над своей работой, пронизанной духом иронии.
Большинство непосвящённых читателей все принимали за чистую монету. Другие же после тяжёлого труда тратили свой досуг на отгадывание кроссвордов, склонившись над квадратами и крестами из пустых клеточек. Однако летописец признает, что игравших в эти детские игры-загадки или читавших фельетоны нельзя назвать наивными людьми, увлечёнными бессмысленным ребячеством. Они жили в вечном страхе среди политических и экономических потрясений, и у них была сильная потребность закрыть глаза и уйти от действительности в безобидный мир дешёвой сенсационности и детских загадок, ибо «церковь не дарила им утешения и дух — советов». Люди, без конца читавшие фельетоны, слушавшие доклады и отгадывавшие кроссворды, не имели времени и сил, чтобы преодолеть страх, разобраться в проблемах, понять, что происходит вокруг, и избавиться от «фельетонного» гипноза, они жили «судорожно и не верили в будущее». Историк Касталии, за которым стоит и автор, приходит к убеждению, что подобная цивилизация исчерпала себя и стоит на грани крушения.
В этой ситуации, когда многие мыслящие люди растерялись, лучшие представители интеллектуальной элиты объединились для сохранения традиций духовности и создали государство в государстве — Касталию, где избранные предаются игре в бисер. Касталия становится некоей обителью созерцательной духовности, существующей с согласия технократического общества, пронизанного духом наживы и потребительства. Состязания по игре в бисер транслируются по радио на всю страну, в самой же Касталии, пейзажи которой напоминают Южную Германию, время остановилось — там ездят на лошадях. Основное её назначение — педагогическое: воспитание интеллектуалов, свободных от духа конъюнктуры и буржуазного практицизма. В известном смысле Касталия — это противопоставление государству Платона, где власть принадлежит учёным, правящим миром. В Касталии, наоборот, учёные и философы свободны и независимы от любой власти, но достигается это ценой отрыва от действительности. У Касталии нет прочных корней в жизни, и потому её судьба слишком зависит от тех, у кого реальная власть в обществе, — от генералов, которые могут посчитать, что обитель мудрости — излишняя роскошь для страны, готовящейся, например, к войне.
Касталийцы принадлежат к Ордену служителей духа и полностью оторваны от жизненной практики. Орден построен по средневековому принципу — двенадцать Магистров, Верховная, Воспитательная и другие Коллегии. Для пополнения своих рядов касталийцы по всей стране отбирают талантливых мальчиков и обучают их в своих школах, развивают их способности к музыке, философии, математике, учат размышлять и наслаждаться играми духа. Потом юноши попадают в университеты, а затем посвящают себя занятиям науками и искусствами, педагогической деятельности или игре в бисер. Игра в бисер, или игра стеклянных бус, — некий синтез религии, философии и искусства. Когда-то давно некий Перро из города Кальва использовал на своих занятиях по музыке придуманный им прибор со стеклянными бусинами. Потом он был усовершенствован — создан уникальный язык, основанный на различных комбинациях бусин, с помощью которых можно бесконечно сопоставлять разные смыслы и категории. Эти занятия бесплодны, их результатом не является создание чего-то нового, лишь варьирование и перетолковывание известных комбинаций и мотивов ради достижения гармонии, равновесия и совершенства.
Около 2200 г. Магистром становится Иозеф Кнехт, прошедший весь путь, который проходят касталийцы. Его имя означает «слуга», и он готов служить истине и гармонии в Касталии. Однако герой лишь на время обретает гармонию в игре стеклянных бус, ибо он все резче ощущает противоречия касталийской действительности, интуитивно старается избежать касталийской ограниченности. Он далёк от учёных типа Тегуляриуса — гения-одиночки, отгородившегося от мира в своём увлечении изощрённостью и формальной виртуозностью. Пребывание за пределами Касталии в бенедиктинской обители Мариафельс и встреча с отцом Иаковом оказывают на Кнехта большое влияние. Он задумывается о путях истории, о соотношении истории государства и истории культуры и понимает, каково истинное место Касталии в реальном мире: пока касталийцы играют в свои игры, общество, от которого они уходят все дальше, может счесть Касталию бесполезной роскошью. Задача в том, считает Кнехт, чтобы воспитывать молодых не за стенами библиотек, а в «миру» с его суровыми законами. Он покидает Касталию и становится наставником сына своего друга Дезиньори. Купаясь с ним в горном озере, герой погибает в ледяной воде — так гласит легенда, как утверждает летописец, ведущий повествование. Неизвестно, добился бы успеха Кнехт на своём пути, ясно одно — нельзя прятаться от жизни в мир идей и книг.
Эту же мысль подтверждают три жизнеописания, заключающие книгу и дающие ключ к пониманию произведения. Герой первого, Слуга, — носитель духовности первобытного племени среди мракобесия — не смиряется и приносит себя в жертву, чтобы не угасла искра истины. Второй, раннехристианский отшельник Иосиф Фамулус (по-латыни «слуга»), разочаровывается в своей роли утешителя грешников, но, встретив более старого исповедника, вместе с ним все же продолжает служить. Третий герой — Даса («слуга») не приносит себя в жертву и не продолжает служение, а бежит в лес к старому йогу, т. е. уходит в свою Касталию. Именно от такого пути нашёл в себе силы отказаться герой Гессе Иозеф Кнехт, хотя это и стоило ему жизни.
